CS | en

Vyhledávání

Celý intranet Aktuální oblast


Důležité odkazy

dulezite-biocev.pngdulezite-avcr.pngdulezite-ov.pngdulezite-tvt.png

Laboratoř molekulární terapie

 

jiri-neuzil.jpg
 
Vedoucí
prof. Ing. Jiří Neužil, CSc.
 
Vědecké zaměření
Jiří Neužil je vedoucím Laboratoře molekulární terapie.  Zaměřuje její činnost, obdobně jako v sesterské australské skupině (Mitochondria, Apoptosis and Cancer Research Group, Griffith University, Southport, Qld, Austrálie), na navrhování a vývoj nových protirakovinných látek, zejména analogů vitaminu E, které jsou účinné a selektivní pro maligní buňky. Je zde zejména  vědecký zájem o molekulární mechanismy apoptózy vyvolané takovými látkami, které zahrnují dráhy mitochondriální destabilizace. Byly definovány a charakterizovány takzvané mitokany, nízkomolekulární látky vykazující protirakovinnou aktivitu prostřednictvím mitochondrií. Tyto látky jsou pozoruhodné zejména z translačního pohledu, jelikož nyní už je zřejmé, že nádory jsou vysoce heterogenní z hlediska mutací, dokonce v různých oblastech téhož nádoru. A mitochondrie mohou představovat stabilní cíl využitelný pro terapii rakoviny.

V laboratoři se zkoumají zejména  mitokany ze skupiny analogů vitaminu E, reprezentované redoxně neaktivním α-tokoferylsukcinátem (α-TOS). Tato látka vykazuje vysokou apoptogenní aktivitu v mnoha liniích rakovinných buněk, zatímco je netoxická pro normální buňky. Tato in vitro proapoptotická aktivita má obdobu v protirakovinné aktivitě in vivo u myších modelů nádorů, což bylo prokázáno pro nádory konečníku, prsu a mezoteliomy. Tímto nálezem  získává α-TOS značný translační význam a stává se  výchozí látkou pro vývoj účinnějších agens.

Ve snaze charakterizovat dráhy regulující  přenos apoptotických signálů v rakovinných buňkách spouštěný α-TOSem, objevili Neužil a spol. nový cíl protirakovinných léčiv, mitochondriální komplex II (CII). Zjistili, že α-TOS a podobné látky interagují s proximálním i distálním vazebným místem CII pro ubichinon (UbQ), a tím v CII UbQ nahrazují. CII, působením své sukcinátdehydrogenázové (SDH) aktivity, převádí sukcinát na fumarát, jakožto komponenta cyklu trikarbonových kyselin (TCA). Elektrony uvolněné touto reakcí jsou normálně  převzaty UbQ a předány na CIII elektron-transportního řetězce (ETC), součást oxidativní fosforylace. V případě, že UbQ je nahrazen α-TOSem nebo podobnými látkami, elektrony reagují s molekulárním kyslíkem a způsobí vznik superoxidu, čímž zapínají apoptotickou signální kaskádu. Jelikož geny kódující subjednotky CII mutují zcela výjimečně, komplex představuje velmi slibný cíl pro protirakovinná léčiva.

V úsilí zvýšit apoptogenní aktivitu α-TOSu byla látka modifikována připojením kationtové trifenylfosfoniové (TPP) skupiny, která způsobí akumulaci činidla (mitochondriálně zacílený sukcinát vitaminu E, MitoVES) mezi mitochondriální vnitřní membránou a mitochondriální matrix. Tím se zvýší apoptogenní aktivita rodičovské látky o 1-2 řády. Je důležité, že tento vzestup toxicity vůči rakovinným buňkám neovlivní  selektivitu látky pro maligní buňky. Přístup laboratoře k  terapii rakoviny pomocí přivěšení lipofilních kationtů (jako je TPP) k protirakovinným agens představuje nový vzor účinné léčby rakoviny. Ve skupině dále pokračují v této linii výzkumu, aby syntetizovali nové, účinnější protirakovinné látky zacílené na mitochondrie. Zejména plánují  započít translační výzkum,  na jehož základě by předali jejich nová léčiva do klinické praxe. V případě úspěchu by to mohlo úplně změnit dosavadní i budoucí terapeutické způsoby a potenciálně vést k opravdu účinné léčbě rakoviny.

                                                                                                                  

Výzkumný projekt BIOCEV - Molekulární terapie nádorů
Projekt se zaměřuje na vývoj nových protirakovinných látek, které selektivně působí proti maligně transformovaným buňkám.
Cíle:
  • Navrhnout, připravit a otestovat účinné anti-nádorové látky, speciálně z pohledu selektivního zničení maligních buněk
  • Analyzovat a pochopit molekulární biologii a rezistenci nádorových "kmenových buněk" vůči apoptóze
  • Navrhnout a ověřit efektivní terapeutickou strategii vedoucí k minimalizaci nádorových relapsů pro použití v klinické medicíně

                                                                                                                  

Vybrané publikace

Tan, A. S., Baty, J. W., Dong, L., Bezawork-Geleta, A., Endaya, B., Goodwin, J., Bajzikova, M., Kovarova, J., Peterka, M., Yan, B., Pesdar, E. A., Sobol, M., Filimonenko, A., Stuart, S., Vondrusova, M., Kluckova, K., Sachaphibulkij, K., Rohlena, J., Hozak, P., Truksa, J., Eccles, D., Haupt, L. M., Griffiths, L. R., Neuzil, J., Berridge, M. V. Mitochondrial genome acquisition restores respiratory function and tumorigenic potential of cancer cells without mitochondrial DNA. Cell Metabolism, 21(1): 81-94, 2015. doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.003. ISSN 1550-4131.

 

Truksa, J., Dong, L., Rohlena, J., Stursa, J., Vondrusova, M., Goodwin, J., Nguyen, M., Kluckova, K., Rychtarcikova, Z., Lettlova, S., Spacilova, J., Stapelberg, M., Zoratti, M., Neuzil, J. Mitochondrially targeted vitamin E succinate modulates expression of mitochondrial DNA transcripts and mitochondrial biogenesis. Antioxidants & Redox Signaling, 22(11): 883-900, 2015. doi: 10.1089/ars.2013.5594. ISSN 1523-0864.

 

Tomasetti, M., Nocchi, L., Staffolani, S., Manzella, N., Amati, M., Goodwin, J., Kluckova, K., Nguyen, M., Strafella, E., Bajzikova, M., Peterka, M., Lettlova, S., Truksa, J., Lee, W., Dong, L. F., Santarelli, L., Neuzil, J. MicroRNA-126 Suppresses Mesothelioma Malignancy by Targeting IRS1 and Interfering with the Mitochondrial Function. Antioxidants & Redox Signaling, 21(15): 2109-2125, 2014. doi: 10.1089/ars.2013.5215. ISSN 1523-0864.

 

Stapelberg, M., Zobalova, R., Nguyen, M. N., Walker, T., Stantic, M., Goodwin, J., Pasdar, E. A., Thai, T., Prokopova, K., Yan, B., Hall, S., de Pennington, N., Thomas, S. R., Grant, G., Stursa, J., Bajzikova, M., Meedeniya, A. C. B., Truksa, J., Ralph, S. J., Ansorge, O., Dong, L. F., Neuzil, J. Indoleamine-2,3-dioxygenase elevated in tumor-initiating cells is suppressed by mitocans. Free Radical Biology and Medicine, 67: 41-50, 2014. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.10.003.

 

Dong, L. F., Jameson, V. J. A., Tilly, D., Cerny, J., Mahdavian, E., Marin-Hernandez, A., Hernandez-Esquivel, L., Rodriguez-Enriquez, S., Stursa, J., Witting, P. K., Stantic, B., Rohlena, J., Truksa, J., Kluckova, K., Dyason, J. C., Ledvina, M., Salvatore, B. A., Moreno-Sanchez, R., Coster, M., Ralph, J., Smith, A. J., Neuzil, J. Mitochondrial targeting of vitamin E succinate enhances its pro-apoptotic and anti-cancer activity via mitochondrial complex II. Journal of Biological Chemistry, 286: 3717-3728, 2011. ISSN 0021-9258.

 
 
Patenty a patentové přihlášky

Neuzil, J., Stursa, J. Deriváty tamoxifenu účinné proti nádorům, zejména s vyšší hladinou proteinu Her2. Číslo patentové přihlášky PV_2013-308. Podána dne 24. 4. 2013. Patent udělen dne 21. 5. 2014, č. 304553.

 

Neuzil, J., Stursa, J., Werner, L. Deriváty tamoxifenu k léčbě neoplastických chorob, zejména s vyšší hladinou proteinu HER2. Číslo patentové přihlášky PV_2014-66. Podána dne 29. 1. 2014. Patent udělen dne 4. 11. 2015, č. 305571.

 

Neuzil, J., Stursa, J., Werner, L. Tamoxifen derivatives exhibiting activity against tumors, especially tumors with higher protein level HER2. International patent application PCT/CZ2014/000035. International filling date 7. 4. 2014. International publication date 30. 10. 2014. International publication number WO/2014/173374.