CS | en

Vyhledávání

Celý intranet Aktuální oblast


Důležité odkazy

dulezite-biocev.pngdulezite-avcr.pngdulezite-ov.pngdulezite-tvt.png

Laboratoř nádorové rezistence

 

jaroslav-truksa.jpg
 
Vedoucí
Mgr. Jaroslav Truksa, Ph.D.
 
Vědecké zaměření
Exprese a funkce ABC transportérů v NIB
Jedním z hlavních cílů laboratoře je lepší pochopení mechanismů vedoucích k vytvoření rezistence vůči běžně používaným chemoterapeutikům. Ukazuje se, že přes nesporný pokrok v diagnostice nádorů, mnoho pacientů odpoví na prvotní léčbu, avšak nádor si postupně vytvoří rezistenci, přestane reagovat na léčbu a dojde k tvorbě metastáz. Jedním z hlavních příčin relapsu nádorů je jeho heterogenita a existence NIB, což jsou málo proliferující buňky vykazující zvláštní biologické vlastnosti jako deregulaci signálních drah, rezistenci k indukci apoptózy a rezistenci k běžně používaným protinádorovým léčivům.  Jedním z molekulárních mechanismů zodpovědných za jejich rezistenci je exprese některých ABC transportérů, proteinů známých jako ATP-dependentní „exportní pumpy“. Zatím byla popsána funkce a exprese jen několika jednotlivých ABC proteinů v NIB a naším cílem je tedy popsání exprese celé rodiny ABC transportérů a také popsání jejich funkce in vitro a in vivo v NIB. Pochopení molekulárních mechanismů rezistence v NIB je velice důležité pro klinickou praxi a vývoj nových léčebných postupů, které by mohly měnit rezistenci NIB.

Metabolismus železa u NIB
Dalším výzkumným tématem je role železa v biologii NIB. Železo je nepostradatelný stopový prvek, který je nutný pro buněčný metabolismus, syntézu DNA a buněčné dýchání. Železo většinou funguje jako kofaktor nutný pro plnou aktivitu proteinů, které jeho inkorporací získají katalytické schopnosti, jako např. hemoglobin. Deprivace železa vede k hypoxii a odebrání železa nádorovým buňkám pomocí chelátorů nebo inhibicí příjmu železa vede k indukci apoptózy a ukazuje, že nádorové buňky mají vyšší nároky na tento mikronutrient. Překvapivě, metabolismus železa u NIB zatím nebyl plně charakterizován a naše předběžná data ukazují, že tyto buňky vykazují nezanedbatelné změny v metabolismu železa. Naším hlavním cílem je tedy popsat změny v metabolismu železa u NIB na molekulární úrovni a prokázat zda tyto změny jsou důležité a mohou  potencionálně vést k vývoji léčebných postupů, které budou specificky cílené na NIB.

Modulace mitochondriálních funkcí látkami cílenými do mitochondrií
Laboratoř molekulární terapie vedená prof. Jiřím Neužilem vyvinula mitochondriálně cílené látky, které postihují specificky nádorové buňky a indukují u nich apoptózu. Laboratoř molekulární terapie ukázala, že vystavení nádorových buněk některým mitochondriálně cíleným derivátům vitaminu E vede k masivní produkci oxidativních radikálů, zvýšené expresi proteinu Noxa a permeabilizaci mitochondrií přes Hippo/Mst1 signální dráhu, což ve svém důsledku vede k apoptóze. Laboratoř molekulární terapie také ukázala, že nízké dávky těchto látek nemusí vyvolávat apoptózu, ale vedou k inhibici buněčné proliferace. V současné době se společně snažíme pochopit molekulární podstatu toho, jak tyto látky působí na expresi mitochondriálních transkriptů, mitochondriální biogeneze a dýchání včetně dýchacích superkomolexů známých též jako „respirazomy“. Naše výsledky ukazují, že tyto nové mitochondriálně cílené látky jsou chopny nejen rakovinné buňky zabíjet, ale také blokují jejich proliferaci a tvorbu nových cév zásobujících nádor.

                                                                                                                  

Výzkumný projekt BIOCEV - Metabolismus železa nádorových buněk
Projekt se zaměřuje na studium a charakterizaci metabolismu železa u nádorových buněk, zvláště pak u takzvaných rakovinných kmenových buněk, které jsou zřejmě velmi často zodpovědné za relaps rakovinného bujení.
Cíle:
  • Identifikovat geny odlišně exprimované v rakovinných kmenových buňkách, které jsou spojeny s metabolismem železa
  • Studium role proteinu TMPRSS6 v karcinogenezi a v biologii rakovinných kmenových buněk
  • Charakterizovat molekulární mechanismy regulující mitochondriální biogenezi a metabolismus železa mitochondrií u nádorových buněk, zvláště pak u rakovinných kmenových buněk
  • Navrhnout nové metody a postupy založené na získaných poznatcích, které by byly využitelné pro diagnózu a prognózu nádorových onemocnění

                                                                                                                  

Vybrané publikace

Truksa, J., Dong, L., Rohlena, J., Stursa, J., Vondrusova, M., Goodwin, J., Nguyen, M., Kluckova, K., Rychtarcikova, Z., Lettlova, S., Spacilova, J., Stapelberg, M., Zoratti, M., Neuzil, J. Mitochondrially targeted vitamin E succinate modulates expression of mitochondrial DNA transcripts and mitochondrial biogenesis. Antioxidants & Redox Signaling, 22(11): 883-900, 2015. doi: 10.1089/ars.2013.5594. ISSN 1523-0864.

 

Tan, A. S., Baty, J. W., Dong, L., Bezawork-Geleta, A., Endaya, B., Goodwin, J., Bajzikova, M., Kovarova, J., Peterka, M., Yan, B., Pesdar, E. A., Sobol, M., Filimonenko, A., Stuart, S., Vondrusova, M., Kluckova, K., Sachaphibulkij, K., Rohlena, J., Hozak, P., Truksa, J., Eccles, D., Haupt, L. M., Griffiths, L. R., Neuzil, J., Berridge, M. V. Mitochondrial genome acquisition restores respiratory function and tumorigenic potential of cancer cells without mitochondrial DNA. Cell Metabolism, 21(1): 81-94, 2015. doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.003. ISSN 1550-4131.

 

Tomasetti, M., Nocchi, L., Staffolani, S., Manzella, N., Amati, M., Goodwin, J., Kluckova, K., Nguyen, M., Strafella, E., Bajzikova, M., Peterka, M., Lettlova, S., Truksa, J., Lee, W., Dong, L. F., Santarelli, L., Neuzil, J. MicroRNA-126 Suppresses Mesothelioma Malignancy by Targeting IRS1 and Interfering with the Mitochondrial Function. Antioxidants & Redox Signaling, 21(15): 2109-2125, 2014. doi: 10.1089/ars.2013.5215. ISSN 1523-0864.

 

Stapelberg, M., Zobalova, R., Nguyen, M. N., Walker, T., Stantic, M., Goodwin, J., Pasdar, E. A., Thai, T., Prokopova, K., Yan, B., Hall, S., de Pennington, N., Thomas, S. R., Grant, G., Stursa, J., Bajzikova, M., Meedeniya, A. C., Truksa, J., Ralph, S. J., Ansorge, O., Dong, L. F., Neuzil, J. Indoleamine-2,3-dioxygenase elevated in tumor-initiating cells is suppressed by mitocans. Free Radical Biology and Medicine, 67: 41-50, 2014. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.10.003. ISSN 0891-5849.

 

Valis, K., Prochazka, L., Boura, E., Chladova, J., Obsil, T., Rohlena, J., Truksa, J., Dong, L. F., Ralph, S. J., Neuzil, J. Hippo/Mst1 stimulates transcription of the proapoptotic mediator NOXA in a FoxO1-dependent manner. Cancer Research, 71(3): 946-954, 2011. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2203. ISSN 1538-7745.