Laboratoř molekulární patogenetiky

Náš výzkumný program je zaměřen na studium transkripční regulace během embryonálního vývoje, molekulárních mechanismů fetálního programování, identifikace molekulárních příčin abnormálního embryonálního vývoje a predispozice k rozvoji onemocnění. Zejména nás zajímají regulační dráhy transkripčních faktorů HIF-1, ISL1, SOX2 a NEUROD1 a to, jak dysfunkce těchto faktorů ovlivňuje embryonální vývoj a může zvýšit predispozice jedince k rozvoji onemocnění, jako je diabetes, srdeční dysfunkce nebo ztráta sluchu. Analyzujeme také kombinované účinky prostředí (např. diabetu) a genetické mutace. Za pomoci myších modelů analyzujeme transkriptom na jednobuněčné úrovni a snažíme se najít molekulární mechanismy a definovat cíle pro vývoj preventivních a diagnostických strategií.

V celosvětovém měřítku je počet lidí s diabetem v současnosti odhadován na 422 milionů. Diabetes je metabolické onemocnění způsobené buď smrtí, nebo nedostatečnou funkcí inzulín produkujících beta buněk pankreatu. Pochopení toho, jak vývojové a environmentální vlivy ovlivňují buněčnou identitu a jak přispívají k rozvoji chorob pankreatu, je důležitý základ pro léčebné strategie.

Diabetes je spojován s rizikovými faktory a zdravotními komplikacemi včetně hypertenze, srdeční choroby, obezita, autonomní neuropatie, nefropatie a mikrovaskulární patologie. Hypoxie je dalším důležitým patofyziologickým faktorem spojovaným s diabetickými komplikacemi. Odpovědi na hypoxii jsou zprostředkovány hypoxií indukovatelným faktorem 1 (HIF-1). Cílem našeho výzkumu je prozkoumat funkci HIF-1 v diabetu v souvislosti se srdečními chorobami.

Diabetes matky je také vážnou komplikací pro vyvíjející se embryo a to z důvodu zvýšené incidence vývojových vad (vývojové vady srdce, nervové trubice, syndrom kaudální regrese). U jedinců, kteří byli v průběhu embryonálního vývoje vystaveni diabetickému prostředí matky a nejsou postiženi žádnou vývojovou vadou, je vyšší predispozice k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění a diabetu v dospělosti. Tento jev se nazývá fetální nebo vývojové programování plodu. Našim cílem je identifikovat klíčové geny, které jsou zodpovědné za patologické změny ve vyvíjejícím se embryu v diabetickém prostředí.

Přibližně 71 milionů Evropanů má postižení sluchu. Předpokládá se, že v roce 2050 bude na světě až 900 milionů lidí se sluchovým postižením v důsledku stárnoucí společnosti. Neurosenzorická ztráta sluchu je trvalá a je důsledkem smrti neuronů nebo senzorických buněk, které mají velmi omezenou schopnost regenerace. Ačkoli kochleární implantáty mohou zlepšit sluch, regenerace ztracených neurosenzorických buněk a zpoždění nebo dokonce zabránění nástupu ztráty sluchu jsou nejdůležitějšími cíli pro nejbližší budoucnost. Našim cílem je porozumět molekulárním interakcím nezbytným pro vývoj a údržbu neurosenzorických buněk a tyto znalosti využít jako základ pro nové terapeutické strategie.

2020

• Filova I, Dvorakova M, Bohuslavova R, Pavlinek A, Elliott KL, Vochyanova S, Fritzsch B, Pavlinkova G*. Combined Atoh1 and Neurod1 Deletion Reveals Autonomous Growth of Auditory Nerve Fibers. Molecular Neurobiology. 2020 Sep 3.  doi: 10.1007/s12035-020-02092-0.  Online ahead of print.

• Hylmarova, S., Stechova, K., Pavlinkova, G., Peknicova, J., Macek, M., Kvapil, M. The impact of type 1 diabetes mellitus on male sexual functions and sex hormone levels. Endocrine Journal, 2020 Jan 28;67(1):59-71. doi: 10.1507/endocrj.EJ19-0280. ISSN: 1348-4540.

• Dvorakova, M., I. Macova, R. Bohuslavova, M. Anderova, B. Fritzsch and G. Pavlinkova (2020). "Early ear neuronal development, but not olfactory or lens development, can proceed without SOX2." Dev Biol 457(1): 43-56.

• Hylmarova, S., K. Stechova, G. Pavlinkova, J. Peknicova, M. Macek and M. Kvapil (2020). "The impact of type 1 diabetes mellitus on male sexual functions and sex hormone levels." Endocr J 67(1): 59-71.

2019

• Bohuslavova, R., R. Cerychova, F. Papousek, V. Olejnickova, M. Bartos, A. Gorlach, F. Kolar, D. Sedmera, G. L. Semenza and G. Pavlinkova (2019). "HIF-1alpha is required for development of the sympathetic nervous system." Proc Natl Acad Sci U S A 116(27): 13414-13423.

• Fritzsch, B., K. L. Elliott and G. Pavlinkova (2019). "Primary sensory map formations reflect unique needs and molecular cues specific to each sensory system." F1000Res 8.

• Fritzsch, B., K. L. Elliott, G. Pavlinkova, J. S. Duncan, M. R. Hansen and J. M. Kersigo (2019). "Neuronal Migration Generates New Populations of Neurons That Develop Unique Connections, Physiological Properties and Pathologies." Front Cell Dev Biol 7: 59.

• Macova, I., K. Pysanenko, T. Chumak, M. Dvorakova, R. Bohuslavova, J. Syka, B. Fritzsch and G. Pavlinkova (2019). "Neurod1 Is Essential for the Primary Tonotopic Organization and Related Auditory Information Processing in the Midbrain." J Neurosci 39(6): 984-1004.

2018

• Cerychova, R., R. Bohuslavova, F. Papousek, D. Sedmera, P. Abaffy, V. Benes, F. Kolar and G. Pavlinkova (2018). "Adverse effects of Hif1a mutation and maternal diabetes on the offspring heart." Cardiovasc Diabetol 17(1): 68.

• Cerychova, R. and G. Pavlinkova (2018). "HIF-1, Metabolism, and Diabetes in the Embryonic and Adult Heart." Front Endocrinol (Lausanne) 9: 460.

• Kersigo, J., N. Pan, J. D. Lederman, S. Chatterjee, T. Abel, G. Pavlinkova, I. Silos-Santiago and B. Fritzsch (2018). "A RNAscope whole mount approach that can be combined with immunofluorescence to quantify differential distribution of mRNA." Cell Tissue Res 374(2): 251-262.

2017

• Bohuslavova, R., R. Cerychova, K. Nepomucka and G. Pavlinkova (2017). "Renal injury is accelerated by global hypoxia-inducible factor 1 alpha deficiency in a mouse model of STZ-induced diabetes." BMC Endocr Disord 17(1): 48.

• Bohuslavova, R., N. Dodd, I. Macova, T. Chumak, M. Horak, J. Syka, B. Fritzsch and G. Pavlinkova (2017). "Pax2-Islet1 Transgenic Mice Are Hyperactive and Have Altered Cerebellar Foliation." Mol Neurobiol 54(2): 1352-1368.

• Pavlinkova, G., H. Margaryan, E. Zatecka, E. Valaskova, F. Elzeinova, A. Kubatova, R. Bohuslavova and J. Peknicova (2017). "Transgenerational inheritance of susceptibility to diabetes-induced male subfertility." Sci Rep 7(1): 4940.

2016

• Dvorakova, M., I. Jahan, I. Macova, T. Chumak, R. Bohuslavova, J. Syka, B. Fritzsch and G. Pavlinkova (2016). "Incomplete and delayed Sox2 deletion defines residual ear neurosensory development and maintenance." Sci Rep 6: 38253.

• Chumak, T., R. Bohuslavova, I. Macova, N. Dodd, D. Buckiova, B. Fritzsch, J. Syka and G. Pavlinkova (2016). "Deterioration of the Medial Olivocochlear Efferent System Accelerates Age-Related Hearing Loss in Pax2-Isl1 Transgenic Mice." Mol Neurobiol 53(4): 2368-2383.

2015

• Bohuslavova, R., L. Skvorova, R. Cerychova and G. Pavlinkova (2015). "Gene expression profiling of changes induced by maternal diabetes in the embryonic heart." Reprod Toxicol 57: 147-156.

• Ornoy, A., E. A. Reece, G. Pavlinkova, C. Kappen and R. K. Miller (2015). "Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes." Birth Defects Res C Embryo Today 105(1): 53-72.

2014

• Bohuslavova, R., F. Kolar, D. Sedmera, L. Skvorova, F. Papousek, J. Neckar and G. Pavlinkova (2014). "Partial deficiency of HIF-1alpha stimulates pathological cardiac changes in streptozotocin-induced diabetic mice." BMC Endocr Disord 14: 11.

2013

• Bohuslavova, R., L. Skvorova, D. Sedmera, G. L. Semenza and G. Pavlinkova (2013). "Increased susceptibility of HIF-1alpha heterozygous-null mice to cardiovascular malformations associated with maternal diabetes." J Mol Cell Cardiol 60: 129-141.

2011

• Salbaum, J. M., C. Kruger, X. Zhang, N. A. Delahaye, G. Pavlinkova, D. H. Burk and C. Kappen (2011). "Altered gene expression and spongiotrophoblast differentiation in placenta from a mouse model of diabetes in pregnancy." Diabetologia 54(7): 1909-1920.

2010

• Bohuslavova, R., F. Kolar, L. Kuthanova, J. Neckar, A. Tichopad and G. Pavlinkova (2010). "Gene expression profiling of sex differences in HIF1-dependent adaptive cardiac responses to chronic hypoxia." J Appl Physiol (1985) 109(4): 1195-1202.

GAČR: GA21-03847S, G. Pavlínková: Úloha HIF-1α ve vývoji sympatického nervového systému v srdci. 2021-2023.

AZV: NU20J-02-00035, G. Pavlínková: Ischemická tolerance srdcí adaptovaných na chronickou hypoxii: úloha hypoxií-indukovaného faktoru 1alfa a mitochondrií. 2020-2023.

GAUK: 176120, O. Smolík: Role transkripčního faktoru Islet-1 v diferenciaci endokrinních prekurzorů pankreatu.

GAČR: GA20-06927S, G. Pavlínková: Úloha NEUROD1 and ISL1 ve vývoji neuronů vnitřního ucha. 2020-2022.

GAČR: GA19-07378S, G. Pavlínková: Interakce ISLET1 a NEUROD1 ve vývoji a v patofyziologii endokrinní tkáně pankreatu. 2019-2021.

GAČR: GA17-04719S, G. Pavlínková: Vliv transkripční regulace na neurosenzorický vývoj a funkci sluchového systému. 2017-2019.

GAČR: GA16-06825S, G. Pavlínková: Vliv maternálního diabetu na vývoj srdce. 2016-2018.

GAUK: 780216 Funkční role Sox2 v neurosenzorickém vývoji vnitřního ucha. 2016.

GAUK: 228416 Role HIF-1 signalizace v diabetické embryopatii. 2016.

GAČR: GA16-06825S, G. Pavlínková: Vliv maternálního diabetu na vývoj srdce. 2016-2018.

GAUK: 324615 Transkripční regulace během vývoje vnitřního ucha. 2015.

GAČR: GA13-07996S, G. Pavlínková: Molekulární mechanizmy ve specifikaci a diferenciaci neurosenzorových buněk během vývoje vnitřního ucha. 2013-2016.

MŠMT: CZ.1.07/2.3.00/30.0020, Schneider, Charnavets, Pavlínková, Dodd, Hejnalová: Biotechnologický expert. 2012-2015.

GAČR: GA301/09/0117, G. Pavlínková: Molekulární mechanismy v diabetické embryopatii. 2009-2013.

FP7 IRG Reintegration Grant: 224760, G. Pavlínková: Molecular Mechanisms in Diabetic Embryopathy. 2008-2012.