Laboratoř molekulární patogenetiky

Náš výzkumný program je zaměřen na studium transkripční regulace během embryonálního vývoje, molekulárních mechanismů fetálního programování, identifikace molekulárních příčin abnormálního embryonálního vývoje a predispozice k rozvoji onemocnění. Zejména nás zajímají regulační dráhy transkripčních faktorů HIF-1, ISL1, SOX2 a NEUROD1 a to, jak dysfunkce těchto faktorů ovlivňuje embryonální vývoj a může zvýšit predispozice jedince k rozvoji onemocnění, jako je diabetes, srdeční dysfunkce nebo ztráta sluchu. Analyzujeme také kombinované účinky prostředí (např. diabetu) a genetické mutace. Za pomoci myších modelů analyzujeme transkriptom na jednobuněčné úrovni a snažíme se najít molekulární mechanismy a definovat cíle pro vývoj preventivních a diagnostických strategií.

V celosvětovém měřítku je počet lidí s diabetem v současnosti odhadován na 422 milionů. Diabetes je metabolické onemocnění způsobené buď smrtí, nebo nedostatečnou funkcí inzulín produkujících beta buněk pankreatu. Pochopení toho, jak vývojové a environmentální vlivy ovlivňují buněčnou identitu a jak přispívají k rozvoji chorob pankreatu, je důležitý základ pro léčebné strategie.

Diabetes je spojován s rizikovými faktory a zdravotními komplikacemi včetně hypertenze, srdeční choroby, obezita, autonomní neuropatie, nefropatie a mikrovaskulární patologie. Hypoxie je dalším důležitým patofyziologickým faktorem spojovaným s diabetickými komplikacemi. Odpovědi na hypoxii jsou zprostředkovány hypoxií indukovatelným faktorem 1 (HIF-1). Cílem našeho výzkumu je prozkoumat funkci HIF-1 v diabetu v souvislosti se srdečními chorobami.

Diabetes matky je také vážnou komplikací pro vyvíjející se embryo a to z důvodu zvýšené incidence vývojových vad (vývojové vady srdce, nervové trubice, syndrom kaudální regrese). U jedinců, kteří byli v průběhu embryonálního vývoje vystaveni diabetickému prostředí matky a nejsou postiženi žádnou vývojovou vadou, je vyšší predispozice k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění a diabetu v dospělosti. Tento jev se nazývá fetální nebo vývojové programování plodu. Našim cílem je identifikovat klíčové geny, které jsou zodpovědné za patologické změny ve vyvíjejícím se embryu v diabetickém prostředí.

Přibližně 71 milionů Evropanů má postižení sluchu. Předpokládá se, že v roce 2050 bude na světě až 900 milionů lidí se sluchovým postižením v důsledku stárnoucí společnosti. Neurosenzorická ztráta sluchu je trvalá a je důsledkem smrti neuronů nebo senzorických buněk, které mají velmi omezenou schopnost regenerace. Ačkoli kochleární implantáty mohou zlepšit sluch, regenerace ztracených neurosenzorických buněk a zpoždění nebo dokonce zabránění nástupu ztráty sluchu jsou nejdůležitějšími cíli pro nejbližší budoucnost. Našim cílem je porozumět molekulárním interakcím nezbytným pro vývoj a údržbu neurosenzorických buněk a tyto znalosti využít jako základ pro nové terapeutické strategie.

Sledujte nás na Twitteru: @PavlinkovaLab

2022

• Filova I, Bohuslavova R, Tavakoli M, Yamoah EN, Fritzsch B, Pavlinkova G.(2022) "Early Deletion of Neurod1 Alters Neuronal Lineage Potential and Diminishes Neurogenesis in the Inner Ear." Front in Cell and Develop Biol. doi.org/10.3389/fcell.2022.845461. PNAS, 119 (37), https://doi.org/10.1073/pnas.2207433119

• Filova, I., Pysanenko, K., Tavakoli, M., Vochyanova, S., Dvorakova, M., Bohuslavova, R., Smolik, O., Fabriciova, V., Hrabalova, P., Benesova, S., Valihrach, L., Cerny, J., Yamoah, E.N., Syka, J., Fritzsch, B., Pavlinkova, G. (2022) "ISL1 is necessary for auditory neuron development and contributes towards tonotopic organization"

• Magalhaes-Novais, S., Blecha, J., Naraine, R., Mikesova, J., Abaffy, P., Pecinova, A., Milosevic, M., Bohuslavova, R., Prochazka, J., Khan, S., Novotna, E., Sindelka, R., Machan, R., Dewerchin, M., Vlcak, E., Kalucka, J., Stemberkova Hubackova, S., Benda, A., Goveia, J., Mracek, T., Barinka, C., Carmeliet, P., Neuzil, J., Rohlenova, K., and Rohlena, J. (2022). "Mitochondrial respiration supports autophagy to provide stress resistance during quiescence." Autophagy 1-18, doi: 10.1080/15548627.2022.2038898

• Petitpre, Ch., Faure, L., Uhl, P., Fontanet, P., Filova, I., Pavlinkova, G., Adameyko, I., Hadjab, S., Lallemend, F. (2022) „Single-cell RNA-sequencing analysis of the developing mouse inner ear identifies molecular logic of auditory neuron diversification“ Nat Comm 13(3878) doi.org/10.1038/s41467-022-31580-1

2021

• Bohuslavova R, Smolik O, Malfatti J, Berkova Z, Novakova Z, Saudek F, Pavlinkova G (2021) "NEUROD1 Is Required for the Early α and β Endocrine Differentiation in the Pancreas." Int Journal of Mol Sci 22, 6713. https://doi.org/10.3390/ijms22136713

• Elliott KL, Kersigo JM, Lee JH, Jahan I, Pavlinkova G, Fritzsch B, Yamoah EN (2021) "Changes in Peripherin-eGFP expression in spiral ganglion neurons; from development to maturity." Front in Cell Neuroscience. https://doi.org/10.3389/fncel.2021.678113

• Elliott KL, Pavlinkova G, Chizhikov VV, Yamoah EN, Fritzsch B. (2021) "Neurog1, Neurod1, and Atoh1 are essential for spiral ganglia, cochlear nuclei, and cochlear hair cell development."F1000 Faculty Reviews 10:(47)

• Elliott KL, Pavlínková G, Chizhikov VV, Yamoah EN, Fritzsch B (2021) "Development in the Mammalian Auditory System Depends on Transcription Factors." Int Journal of Mol Sci , 22(8), 4189; https://doi.org/10.3390/ijms22084189

• Chumak T, Tothova D, Filova I, Bures Z, Popelar J, Pavlinkova G, Syka J (2021) "Overexpression of Isl1 under the Pax2 Promoter, Leads to Impaired Sound Processing and Increased Inhibition in the Inferior Colliculus" Int Journal of Mol Sci 26;22(9):4507, https://doi.org/10.3390/ijms22094507.

• Pavlinkova G. (2021) "Molecular Aspects of the Development and Function of Auditory Neurons" Int Journal of Mol Sci 22(1), 131, https://doi.org/10.3390/ijms22010131

• Zatecka E., Bohuslavova R, Valaskova E, Margaryan H, Elzeinova F, Kubatova A, Hylmarova S, Peknicova J, Pavlinkova G. The Transgenerational Transmission of the Paternal Type 2 Diabetes-Induced Subfertility Phenotype. Frontiers in Endocrinology 5;12:763863. doi: 10.3389/fendo.2021.763863

2020

• Dvorakova, M., I. Macova, R. Bohuslavova, M. Anderova, B. Fritzsch and G. Pavlinkova (2020). "Early ear neuronal development, but not olfactory or lens development, can proceed without SOX2." Dev Biol 457(1): 43-56.

• Filova I, Dvorakova M, Bohuslavova R, Pavlinek A, Elliott KL, Vochyanova S, Fritzsch B, Pavlinkova G."Combined Atoh1 and Neurod1 Deletion Reveals Autonomous Growth of Auditory Nerve Fibers."Molecular Neurobiology (2020) 57: 5307–5323

• Hylmarova, S., Stechova, K., Pavlinkova, G., Peknicova, J., Macek, M., Kvapil, M. "The impact of type 1 diabetes mellitus on male sexual functions and sex hormone levels." Endocrine Journal (2020), 67(1):59-71. doi: 10.1507/endocrj.EJ19-0280. ISSN: 1348-4540.

• Pavlinkova G. "Molecular Aspects of the Development and Function of Auditory Neurons." Int. J.MolSci. 2020, 22(1), 131

2019

• Bohuslavova, R., R. Cerychova, F. Papousek, V. Olejnickova, M. Bartos, A. Gorlach, F. Kolar, D. Sedmera, G. L. Semenza and G. Pavlinkova (2019). "HIF-1alpha is required for development of the sympathetic nervous system." Proc Natl Acad Sci U S A 116(27): 13414-13423.

• Fritzsch, B., K. L. Elliott and G. Pavlinkova (2019). "Primary sensory map formations reflect unique needs and molecular cues specific to each sensory system." F1000Res 8.

• Fritzsch, B., K. L. Elliott, G. Pavlinkova, J. S. Duncan, M. R. Hansen and J. M. Kersigo (2019). "Neuronal Migration Generates New Populations of Neurons That Develop Unique Connections, Physiological Properties and Pathologies." Front Cell Dev Biol 7: 59.

• Macova, I., K. Pysanenko, T. Chumak, M. Dvorakova, R. Bohuslavova, J. Syka, B. Fritzsch and G. Pavlinkova (2019). "Neurod1 Is Essential for the Primary Tonotopic Organization and Related Auditory Information Processing in the Midbrain." J Neurosci 39(6): 984-1004.

2018

• Cerychova, R., R. Bohuslavova, F. Papousek, D. Sedmera, P. Abaffy, V. Benes, F. Kolar and G. Pavlinkova (2018). "Adverse effects of Hif1a mutation and maternal diabetes on the offspring heart." Cardiovasc Diabetol 17(1): 68.

• Cerychova, R. and G. Pavlinkova (2018). "HIF-1, Metabolism, and Diabetes in the Embryonic and Adult Heart." Front Endocrinol (Lausanne) 9: 460.

• Kersigo, J., N. Pan, J. D. Lederman, S. Chatterjee, T. Abel, G. Pavlinkova, I. Silos-Santiago and B. Fritzsch (2018). "A RNAscope whole mount approach that can be combined with immunofluorescence to quantify differential distribution of mRNA." Cell Tissue Res 374(2): 251-262.

2017

• Bohuslavova, R., R. Cerychova, K. Nepomucka and G. Pavlinkova (2017). "Renal injury is accelerated by global hypoxia-inducible factor 1 alpha deficiency in a mouse model of STZ-induced diabetes." BMC Endocr Disord 17(1): 48.

• Bohuslavova, R., N. Dodd, I. Macova, T. Chumak, M. Horak, J. Syka, B. Fritzsch and G. Pavlinkova (2017). "Pax2-Islet1 Transgenic Mice Are Hyperactive and Have Altered Cerebellar Foliation." Mol Neurobiol 54(2): 1352-1368.

• Pavlinkova, G., H. Margaryan, E. Zatecka, E. Valaskova, F. Elzeinova, A. Kubatova, R. Bohuslavova and J. Peknicova (2017). "Transgenerational inheritance of susceptibility to diabetes-induced male subfertility." Sci Rep 7(1): 4940.

2016

• Dvorakova, M., I. Jahan, I. Macova, T. Chumak, R. Bohuslavova, J. Syka, B. Fritzsch and G. Pavlinkova (2016). "Incomplete and delayed Sox2 deletion defines residual ear neurosensory development and maintenance." Sci Rep 6: 38253.

• Chumak, T., R. Bohuslavova, I. Macova, N. Dodd, D. Buckiova, B. Fritzsch, J. Syka and G. Pavlinkova (2016). "Deterioration of the Medial Olivocochlear Efferent System Accelerates Age-Related Hearing Loss in Pax2-Isl1 Transgenic Mice." Mol Neurobiol 53(4): 2368-2383.

2015

• Bohuslavova, R., L. Skvorova, R. Cerychova and G. Pavlinkova (2015). "Gene expression profiling of changes induced by maternal diabetes in the embryonic heart." Reprod Toxicol 57: 147-156.

• Ornoy, A., E. A. Reece, G. Pavlinkova, C. Kappen and R. K. Miller (2015). "Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes." Birth Defects Res C Embryo Today 105(1): 53-72.

2014

• Bohuslavova, R., F. Kolar, D. Sedmera, L. Skvorova, F. Papousek, J. Neckar and G. Pavlinkova (2014). "Partial deficiency of HIF-1alpha stimulates pathological cardiac changes in streptozotocin-induced diabetic mice." BMC Endocr Disord 14: 11.

2013

• Bohuslavova, R., L. Skvorova, D. Sedmera, G. L. Semenza and G. Pavlinkova (2013). "Increased susceptibility of HIF-1alpha heterozygous-null mice to cardiovascular malformations associated with maternal diabetes." J Mol Cell Cardiol 60: 129-141.

2011

• Salbaum, J. M., C. Kruger, X. Zhang, N. A. Delahaye, G. Pavlinkova, D. H. Burk and C. Kappen (2011). "Altered gene expression and spongiotrophoblast differentiation in placenta from a mouse model of diabetes in pregnancy." Diabetologia 54(7): 1909-1920.

2010

• Bohuslavova, R., F. Kolar, L. Kuthanova, J. Neckar, A. Tichopad and G. Pavlinkova (2010). "Gene expression profiling of sex differences in HIF1-dependent adaptive cardiac responses to chronic hypoxia." J Appl Physiol (1985) 109(4): 1195-1202.

GA22-11516S: “Transcriptional and epigenetic control of pancreas development and function” The grant of the Czech Science Foundation, PI: G. Pavlinkova

GAUK: 162522 PřF B-BIO Tavakoli, Mitra: Epigenetická role ISL1 ve vývoji sluchové dráhy

GAUK: 160122 PřF B-BIO Hrabalová, Petra: Úloha HIF-1α v embryonálním vývoji sympatického nervového systému srdce v kombinaci s maternálním diabetem

GAČR: GA21-03847S, G. Pavlínková: Úloha HIF-1α ve vývoji sympatického nervového systému v srdci. 2021-2023.

AZV: NU20J-02-00035, G. Pavlínková: Ischemická tolerance srdcí adaptovaných na chronickou hypoxii: úloha hypoxií-indukovaného faktoru 1alfa a mitochondrií. 2020-2023.

GAUK: 176120, O. Smolík: Role transkripčního faktoru Islet-1 v diferenciaci endokrinních prekurzorů pankreatu.

GAČR: GA20-06927S, G. Pavlínková: Úloha NEUROD1 and ISL1 ve vývoji neuronů vnitřního ucha. 2020-2022.

GAČR: GA19-07378S, G. Pavlínková: Interakce ISLET1 a NEUROD1 ve vývoji a v patofyziologii endokrinní tkáně pankreatu. 2019-2021.

GAČR: GA17-04719S, G. Pavlínková: Vliv transkripční regulace na neurosenzorický vývoj a funkci sluchového systému. 2017-2019.

GAČR: GA16-06825S, G. Pavlínková: Vliv maternálního diabetu na vývoj srdce. 2016-2018.

GAUK: 780216 Funkční role Sox2 v neurosenzorickém vývoji vnitřního ucha. 2016.

GAUK: 228416 Role HIF-1 signalizace v diabetické embryopatii. 2016.

GAČR: GA16-06825S, G. Pavlínková: Vliv maternálního diabetu na vývoj srdce. 2016-2018.

GAUK: 324615 Transkripční regulace během vývoje vnitřního ucha. 2015.

GAČR: GA13-07996S, G. Pavlínková: Molekulární mechanizmy ve specifikaci a diferenciaci neurosenzorových buněk během vývoje vnitřního ucha. 2013-2016.

MŠMT: CZ.1.07/2.3.00/30.0020, Schneider, Charnavets, Pavlínková, Dodd, Hejnalová: Biotechnologický expert. 2012-2015.

GAČR: GA301/09/0117, G. Pavlínková: Molekulární mechanismy v diabetické embryopatii. 2009-2013.

FP7 IRG Reintegration Grant: 224760, G. Pavlínková: Molecular Mechanisms in Diabetic Embryopathy. 2008-2012.